Nature 系列专刊：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病应用领域决定性令人满意历年来回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中的所取得的决定性令人满意，在这些文章中的，该应用领域的主要专家描述了他们选取的本历年来 3-5 项决定性令人满意，所述了它们的临床不良影响，以及对当前和今后研究者的不良影响。

该历年来回顾网络发表于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响因子 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病应用领域前沿令人满意的精彩内容。

1-哮喘的预防和病人

2018 年，哮喘猝死的病人取得了重大令人满意，出现了一种更进一步由护士促成的增大肝细胞皮质醇的行政原理，并有证据表明别嘌呤醇意味著比非布司他带有更好的心肾脏安全性。

决定性令人满意：

以护士为促成的护理可以更佳哮喘患儿的治果，而且带有成本效益 1

非布司他在哮喘和糖尿病患儿中的应谨慎运用于 2

IL-1β依赖性剂史蒂文斯单抑止可以预防哮喘猝死而不改变肝细胞皮质醇水平 3

哮喘的行政建议

编号

推荐意见

1

诊疗人员需备有诊疗无关信息，顺利展开患儿职业教育工作

诊疗人员运用于风湿病学会肝细胞皮质醇建议展开达标病人，进而备有有效率的哮喘行政

解决患儿对病因的想法，并向他们备有有关哮喘的性质、情况、关联、后果和病人建议书的信息

2

评估哮喘的严重程度和并发症

哮喘的严重程度可以通过哮喘石的存在或影像学上的冲蚀来评估

对高血压、乳癌、慢性脾脏病因、糖尿病、肥胖等共病应展开筛查和适当病人

3

来让肝细胞皮质醇浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、冲蚀性哮喘患儿 5 mg/dl

4

开始降皮质醇病人

根据存在的并发症选择增大皮质醇病人和起始病人的施打

运用于别嘌呤醇作为队内病人

非布司他病人同时存在糖尿病的患儿需要谨慎

保证患儿对意味著在开始增大皮质醇病人期间不时发生的哮喘猝死有预防措施，有预防哮喘猝死的政府组织

5

监测肝细胞皮质醇和滴定皮质醇病人以达到目标

每月监测肝细胞皮质醇，直到达到目标

不时的随访患儿意味著有效率地坚持病人

保证降皮质醇病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞生器皿还原是 RA 潜在的凋亡病人简而言之

长期以来细胞生器皿还原依然是生器皿学的前沿，但在过去的十年中的，我们逐渐认识到细胞生器皿能量密度学在调节吞噬细胞功能方面的重要性。2018 年的必要研究者早已强调细胞生器皿还原是类风湿溃疡的潜在病人抗病毒。

如何通过循环系统来依赖性炎症的呢？下面我们来看类风湿溃疡 (RA) 中的细胞生器皿还原调节颗粒和吞噬细胞的炎症过程，如下图所示。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪硫酸酸 RA 关节成上皮细胞样滑鞘细胞的侵入性。通过丙酸受体 GPR91 吸收的丙酸游离内皮细胞的肾脏分解成，通过低氧游离因子 1α(HIF1α) 调节肾脏内皮生长因子 (VEGF) 分解成。组织胺巨噬细胞中的灭活脂类还原酶嘌呤 3β(GSK3β) 导致糖酵解和氟化磷酸化提高，活性氧分解成提高，细胞核鞘电位提高，细胞核无关鞘的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性令人满意：

成上皮细胞样滑鞘细胞超糖酵解，表达出来大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，酪硫酸酸其侵入表型；阻断 HK2 是一种更进一步病人策略 1

通过丙酸受体 GPR91 摄取的丙酸游离内皮细胞的肾脏分解成表型，通过低氧游离因子 1α酪硫酸酸肾脏内皮生长因子分泌，导致迁移、侵入和肾脏显现出来提高 2

在类风湿性溃疡和冠状动脉病因中的，脂类还原酶嘌呤 3β简而言之酪硫酸酸缺少细胞质到细胞核河运钾，巨噬细胞的生器皿还原活动提高 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风必要中的微生器皿小组的效用

系统性化脓性反应（SLE）是多肾脏化脓性反应病因的体现，它是由肠道防御简而言之的过度酪硫酸酸和对最基本的永生小组成部分的免疫反应识别招致。在 2018 年，脾脏免疫反应和候选病原体的肥胖兼并成 SLE 中风必要中的最前沿的决定性令人满意。

决定性令人满意：

在狼疮易感小鼠和系统性化脓性反应 (SLE) 患儿亚群中的，病原体从小肠移往到肝脏，意味著涡轮机干扰素无关基因的表达出来和自身抑止体的消除 1

对蛋白质 Ro60 的原始生器皿体共栖同源器皿展开免疫反应顺利完成，可使易感生器皿体消除生理化脓性反应和病因无关的化脓性反应 2

与高温综合征患儿相似，SLE 患儿脾脏肠胃多样性受到限制；相比之下，这两小组患儿的口腔肠胃小组成有很大差异 3

下面是意味著招致 SLE 中风的致病生器皿必要示意图：在卫生群体中的，脾脏威慑完好，由多种群落小组成的脾脏肠胃处于动态平衡静止状态。发生显著的系统性化脓性反应 (SLE) 意味著与脾脏肠胃多样性受到限制和脾脏威慑受损有关，从而导致许多不同的肠胃无关的免疫反应肥胖。生器皿体移往到引流黏鞘和肝脏可导致芳基乙烯受体 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 无关基因的表达出来提高以及自身抑止体的消除。早期脾脏定植形成 B 细胞库，并且有效率地微生器皿群群落的平衡和对涉及化脓性反应中风器皿理性质的人类自身抑止原的生器皿体直向同源器皿的敏感性。去除于生器皿体直系同源器皿可以招致自身抑止体（例如胺基酸核受体 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 依赖性剂来提高效率病人

Wnt 波形传递简而言之是现今用于骨质疏松症的还原生器皿还原麻醉药的目标。2018 年的研究者揭示了更多关于人体内控制 Wnt 无关波形传递的信息，包括天然 Wnt 依赖性必要和更进一步还原生器皿还原波形路中，可以用来克服当前病人带来的挑战。

决定性令人满意：

人体内 Wnt 依赖性剂在骨中的的大幅提高，这意味著是抑止硬化受体麻醉药的还原生器皿还原效用的该平台期情况，也意味著是抑止 Dickkopf 无关受体 1 麻醉药的有限功效的情况 1-2

Wnt1 波形路中意味著是一种更进一步低密度脂受体受体无关受体 5 (LRP5) 独立的还原生器皿还原简而言之 3

以前普遍认为苞硫酸醇-1-环氧是偶联因子，今日意味著是抑止吸收病人的抗病毒 4

针对开端 Wnt 波形传递的麻醉药带来的挑战有很多：针对低密度脂受体受体无关受体 5 (LRP5) 酪硫酸酸的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抑止硬化剂病人的初始施打虽然是还原生器皿还原的，较长时间招致天然 Wnt 依赖性剂的大幅提高，并在原先相同施打的病人中的被放大。随着时间的推移，这种大幅提高依赖性了病人的还原生器皿还原效用，导致「病人该平台」。2018 年明确了包含 Wnt 波形转导和苞硫酸醇-1-环氧波形简而言之在内的还原（或半还原）波形简而言之。这些简而言之否受到天然 Wnt 依赖性剂大幅提高的限制尚不确实。攻克 Wnt 依赖性剂大幅提高的其他原理是阻断多种依赖性剂或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 依赖性剂一时期的到来

Janus 嘌呤（JAK）依赖性剂（jakinibs）通过大量细胞因子凋亡下游波形传递，可有效率病人自身特异性病因和风湿性病因。今日早已研发出更进一步 JAK 依赖性剂，可以抑制依赖性生器皿体 JAK 细胞简而言之，仅有更窄细胞因子谱，但这些依赖性剂与既有药器皿相比如何？

决定性令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制依赖性剂，在银屑病溃疡的病人中的显著，且没有意想不到的安全性问题 1

非甾体类抑止炎药无效的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效率性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇